康宁杰瑞技术全梳理

▎Armstrong

康宁杰瑞成立于2008年，早期致力于凝血因子的国产化，后来逐步转向更全面的蛋白工程和抗体工程，目前已经建立了双抗、多功能免疫调节抗体、纳米抗体等技术平台。PD-L1纳米抗体国内第二家申报上市，稍落后于基石药业。KN035申报适应症为dMMR晚期实体瘤，CS1001申报适应症为非小细胞肺癌。

PD-L1/CTLA-4双抗：KN046

二级市场上，康宁杰瑞的PD-L1/CTLA-4双抗和康方生物的PD-1/CTLA-4双抗进展最快，也是双抗标签的领先生物技术公司。KN035的结构为纳米抗体串联融合Fc。

康方生物AK104的结构为scFv融合，价态同样为2:2形式。

KN046的多个早期临床表现出相对PD-1单抗等的优效数据（非头对头），如非小细胞肺癌、胸腺瘤、一线治疗三阴乳腺癌等。

AK104在多项早期临床表现出优效数据，且表现出比PD-1+CTLA-4联合治疗更好的疗效（非头对头），包括宫颈癌、间皮瘤、dMMR实体瘤、一线胃癌和一线肝癌。

由于KN035和AK104的适应症不尽相同，不好直接比较。由于AK104进展更快，目前数据相比PD-1+CTLA-4联合治疗表现出显著疗效和安全性优势，前景确定性更大。联合仑伐替尼一线治疗肝癌，随访2.7个月即超过Keytruda联合仑伐替尼10.6个月随访的疗效数据。宫颈癌、dMMR实体瘤都表现出比PD-1+CTLA-4联合更强的疗效。不过KN035和AK104的数据均为早期数据，且非头对头试验，仍需经过后期临床验证。

HER2：双抗+双抗ADC

Zymeworks研发了HER2双抗ZW25和HER2双抗ADC药物ZW49。

小鼠肿瘤模型中，ZW49表现出比T-DM1和DS-8201更强的抗肿瘤活性。2018年11月，百济神州以4000万美元预付款+3.9亿美元里程碑金额获得这两款药物的中国区权益，这也是Zymeworks金额最高的授权合作。

康宁杰瑞和天广实都研发了HER2双抗，且都选择采用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的序列。康宁杰瑞在KN026的基础上开发了ADC药物JSKN003，临床前疗效与DS-8201相当。

康宁杰瑞也在开发2+2联合疗法，即KN026+KN046的联合治疗，早期临床数据表现出极大潜力。

纳米双抗：PD-L1/OX40

与信达生物一样，康宁杰瑞也围绕PD-L1纳米抗体构建了多个双抗药物，即将申报的KN052为PD-L1/OX40双抗，其中OX40抗体选用丁孚靶点的DF004。

凝血因子：不忘初心

尽管逐渐转向肿瘤免疫，康宁杰瑞并未放弃凝血这一领域。KN057即国内首个申报临床的TFPI抗体。

康宁杰瑞在抗体工程领域持续深耕，双抗平台（电荷异质CRIB等）之外还重点开发了多功能免疫调节抗体技术，包括Treg调节，糖免疫调节（GIMC），双重免疫调节（BMIC）和三重免疫调节（TIMC）等。

股权投资扩展布局

作为深耕抗体工程和蛋白工程的生物技术公司，康宁杰瑞开展很多联合治疗的外部合作，但从未引进任何产品。尽管如此，康宁杰瑞通过股权投资形式扩展其他领域布局，如参股昂科免疫和康景生物等。

康景生物创始人为胡维国，主要研发补体药物。康景生物已经申报一款补体药物CG001，结构为CRIg-CFH融合蛋白，适应症为PNH。

昂科免疫主要在研产品为CD24-Fc和二代pH依赖性CTLA-4抗体。CD24-Fc已经被默沙东4.25亿美元收购，CTLA-4为新一代更安全、更有效的CTLA-4抗体。

总结

康宁杰瑞虽然与新近一波生物技术公司同时上市，但属于前肿瘤免疫时代的资深蛋白工程公司。在PD-1引领的肿瘤免疫新世代到来时，康宁杰瑞在抗体工程也做了很多工作，包括纳米抗体（国内最早）、双抗技术等。如果KN046、KN026顺利经过后期临床验证，相信会再上一个新的台阶。

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